28. Dyslipidæmi

28.1 Definition

Gennemsnitlige værdier af lipider og lipoproteiner i befolkningen afhænger af alder og køn. Mål-værdi for plasma LDL (low density lipoprotein)-kolesterol afhænger af estimeret risiko for fremtidig kardiovaskulær sygdom. I Danmark anvendes en modificeret SCORE2 tabel for europæiske lavrisikolande (se Kapitel 34: Forebyggelse af hjertesygdom).

Figur 28.1: Målværdier for plasma LDL-kolesterol ved meget høj, høj, moderat og lav kardiovaskulær risiko

*se Kapitel 34: Forebyggelse af hjertesygdom AMI=akut myokardieinfarkt, PCI=percutan koronar intervention, CABG=coronary artery bypass graft, CT=computer tomografi, Ca=calcium, TIA=transitorisk cerebral iskæmi, FH=familiær hyperkolesterolæmi, LDL = low density lipoprotein, eGFR = estimat glomerulær filtrationshastighed. Betydende risikofaktorer: rygning, diabetes mellitus, familiær disposition til tidlig ateroslerotisk kardiovaskulær sygdom, lipoprotein(a) > 400nmol/l, hypertension og mandligt køn.

SCORE2-tabellen anvendes ikke til personer med familiær hyperkolesterolæmi (FH), LDL-kolesterol >5mmol/l og total-kolesterol > 8,0mmol/l.

For HDL (high density lipoprotein)-kolesterol, triglycerider, non-HDL og apolipoprotein B tilstræbes: 

• plasma HDL-kolesterol >1,2mmol/l for kvinder og >1,0mmol/l for mænd
• plasma triglycerider <1,7mmol/l for begge køn
• non-HDL-kolesterol (beregnes som total-kolesterol minus HDL-kolesterol): <2,2, <2,6 og <3,4mmol/l for patienter med henholdsvis meget høj, høj og moderat risiko
• plasma apolipoprotein B: <65, <80 og <100mg/dl for patienter i henholdsvis meget høj, høj og moderat risiko

28.2 Ætiologi

Primær dyslipidæmi (genetisk og/eller livsstilsbetinget)

• genetisk dyslipidæmi:

Vigtigst er FH (se DCS holdningspapir om FH) med betydelig øget risiko for tidlig kardiovaskulær sygdom.

Sekundær dyslipidæmi: en række sygdomme, tilstande og medikamenter kan medføre dyslipidæmi. Hyppigst er:

• hypothyroidisme (thyroideascreening, måling af thyreoideastimulerende hormon (TSH))
• diabetes mellitus (hæmoglobin A1c (HbA1c))
• nyresygdom (s-kreatinin, estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), urin albumin/kreatinin ratio)
• leversygdom (alanin-amino-tranferase (ALAT), basisk fosfatase, bilirubin)
• alkoholoverforbrug
• diæt med et meget højt indtag af fedt med samtidigt lavt indtag af kulhydrat
• medikamenter (fx højdosis glukokortikoid, cyklosporiner, visse psykofarmaka og antiretrovirale lægemidler)
• anoreksi

28.3 Inddeling af dyslipidæmi

28.3.1 Forhøjet plasma LDL-kolesterol

Risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom reduceres proportionelt med den absolut opnåede reduktion i LDL-kolesterol.

28.3.2 Kombineret dyslipidæmi

Forhøjelse af både LDL-kolesterol og triglycerider (ofte kombineret med lavt HDL-kolesterol) er ikke ualmindelig og er forbundet med en øget risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom. Kombineret dyslipidæmi kan være både genetisk betinget eller sekundært til eksempelvis metabolisk syndrom og er ofte en kombination heraf.

28.3.3 Hypertriglyceridæmi

Forhøjede niveauer af plasma triglycerider (> 1,7mmol /l) indebærer en øget risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom, delvis på grund af associeret remnant kolesterol (=kolesterolindholdet i triglycerid-holdige lipoproteiner). Ved plasma triglycerider vedvarende over 8-10mmol/l er der endvidere en betydelig øget risiko for udvikling af steatose og hæmoragisk pankreatitis.

28.3.4 Lavt HDL-kolesterol

Lavt HDL-kolesterol er stærkt associeret med udvikling af kardiovaskulær sygdom, men synes ikke at være en kausal risikofaktor. Der er en metabolisk invers sammenhæng mellem indholdet af triglycerider og HDL-kolesterol i plasma således, at personer med lavt HDL-kolesterol ofte har høje niveauer af triglycerider (og omvendt).

28.3.5 Lipoprotein(a)

Et højt plasma lipoprotein(a) er associeret med øget risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Koncentrationen af lipoprotein(a) i plasma er fortrinsvist genetisk bestemt, og individer med meget højt lipoprotein(a) (>400 nmol/l) har en betydelig øget livstids risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom. Det anbefales, at lipoprotein(a) måles hos alle, specielt patienter med præmatur  iskæmisk hjertesygdom, FH (herunder også patienter under udredning for FH), tidlig kardiovaskulær sygdom i familien og til risikostratificering af patienter, der ligger på grænsen mellem moderat og høj risiko. Ved meget høje værdier af lipoprotein(a)( > 400nmol/l) kan måling af lipoprotein(a) blandt voksne førsteledsslægtninge overvejes især ved tidlig kardiovaskulær sygdom i familien.

28.3.6 Non-HDL-kolesterol

Non-HDL-kolesterol (beregnes som total-kolesterol minus HDL-kolesterol), er et mål for de aterogene apolipoprotein B holdige partikler. Det er i nogle tilfælde en bedre prædiktor for udvikling af kardiovaskulær sygdom end LDL-kolesterol, særlig i tilfælde med forhøjede triglycerider, idet der i non-HDL-kolesterol medregnes kolesterolindholdet i de triglycerid-holdige lipoproteiner (remnant kolesterol). 

28.4 Udredning

LDL-kolesterol og non-HDL kolesterol, der kan måles uden forudgående faste, indgår i risikovurderingen i SCORE2 (se Kapitel 34: Forebyggelse af hjertesygdom). Måling af fastende lipidstatus (total-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerid og LDL-kolesterol) bør foretages ved betydeligt forhøjet plasma triglycerid (>4,0mmol/l). Plasma LDL-kolesterol kan måles direkte, men anføres fra laboratorierne i daglig praksis typisk som en beregnet værdi ud fra Friedewalds formel: LDL-kolesterol=Total-kolesterol minus HDL-kolesterol minus (triglycerid/2,2) i mmol/l. Påtænkes medikamentel lipidsænkende behandling, bør der ved primær intervention måles lipidstatus 2 gange med mindst en uges interval. Ved betydelig variation (LDL-kolesterol >0,5mmol/l), foretages en supplerende lipidstatus, til fastlæggelse af niveauet. Alle med dyslipidæmi bør undersøges for sekundære årsager til dyslipidæmi.

Ved FH og ved tidlig iskæmisk kardiovaskulær sygdom (mænd <55år og kvinder <60år) tages stilling til familieudredning (se Kapitel 32: Arvelige hjertesygdomme og DCS holdningspapir om FH)

28.5 Behandling og monitorering af dyslipidæmi

28.5.1 Sekundær dyslipidæmi

Behandling rettes mod den udløsende årsag.

28.5.2 Generel behandling

Livsstilsændringer, inklusiv kostomlægning (nedsat indtagelse af mættet fedt, skift til umættet fedt samt et kalorieindtag svarende til en passende vægt), fører til en gennemsnitlig sænkning af LDL-kolesterol på ca. 10%.

Ved hypertriglyceridæmi begrænses indtagelse af hurtigt omsættelige kulhydrater og alkohol samt mættet fedt, hvilket ofte har markant triglyceridsænkende effekt. Ved lavt HDL-kolesterol anbefales optimering af livsstil (især motion, rygestop og evt. vægttab) og intensivering af indsatsen over for modificerbare risikofaktorer herunder især LDL-kolesterol.

28.5.3 Medikamentel behandling af højt plasma LDL-kolesterol

Førstevalgspræparater er Atorvastatin 20-80mg eller rosuvastatin 10-40mg, der typisk reducerer plasma LDL-kolesterol med 30-60%. Andre statiner kan også anvendes. Alle statiner har veldokumenteret effekt på forebyggelse af kardiovaskulær sygdom.

Ved akut koronart syndrom anbefales behandling med Atorvastatin 80mg eller Rosuvastatin 40mg startet under indlæggelse uanset niveauet af LDL-kolesterol med mindre der foreligger kontraindikationer. Hos ældre >75år kan overvejes at starte med Atorvastatin 40mg eller Rosuvastatin 20mg. Hos ældre, personer med lav muskelmasse og med øget risiko for interaktioner (se www.pro.medicin.dk) kan der være behov for yderligere dosisjustering. Hvis det allerede ved indlæggelsen står klart, at behandlingsmålet ikke nås tillægges Ezetemib 10mg.

Ved utilfredsstillende værdier af LDL-kolesterol trods maksimal tolereret statinbehandling suppleres med Ezetimib 10mg, og ved yderligere behov for lipidsænkende behandling kan anionbytter overvejes. Tillæg af ezetimib reducerer LDL-kolesterol med yderligere 15-20% og er vist at reducere forekomsten af kardiovaskulære tilfælde, hos patienter med tidligere akut koronart syndrom og hos patienter med kronisk nyresygdom.

Antistoffer rettet mod pro-protein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9hæmmere) alirocumab og evolucomab er en gruppe af lægemidler, der i tillæg til statin samlet kan reducere LDL-kolesterol op til ca. 75%. Medicinrådet har fastsat grænseværdier for, hvornår denne behandling kan tilbydes (se www.medicinraadet.dk). Patienterne udredes og behandles overvejende på en af landets lipidklinikker. Medicinen udleveres vederlagsfrit fra hospitalet til patienterne. Tåler patienterne ikke alirocumab og evolucomab kan behandling med inclisiran (small inteferering RNA(SiRNA)),overvejes,  jf. medicinrådets vejledning. Det er kun speciallæger i kardiologi, endokrinologi og neurologi, der kan ordinere PCSK9-hæmmere og behandlingen bør varetages af specialister med særlig viden og erfaring inden for området.

28.5.4 Medikamentel behandling af højt triglycerid 

Behandling af hypertriglyceridæmi er først og fremmest regelmæssig motion, vægttab, minimering af alkoholindtag, reduktion i indtagelse af hurtig omsættelige kulhydrater og et højt indtag af fed fisk. Diabetes bør udelukkes og såfremt tilstede, behandles bedst muligt. Ved forhøjet triglycerider og høj kardiovaskulær risiko (se SCORE2 kapitel 34 forebyggelse af hjertesygdom), er førstevalgspræparatet et statin. Ved triglycerid vedvarende over 8-10mmol/l kan der være behov for at behandle med et fibrat (Gemfibrozil 600mg x 2) for at mindske risikoen for hæmoragisk pankreatitis. Statin sænker triglyceridniveauet med 10-20% og nedsætter risikoen for kardiovaskulær sygdom. Gemfibrozil kan sænke triglycerid-niveauet med op mod 50%. Også behandling med fiskeoliekapsler 2g x 2 dagligt har en triglyceridreducerende effekt på omkring 30-40% og kan overvejes, ved meget høje værdier, hvor der er en forøget risiko for pancreatitis, men behandlingseffekt må opvejes mod en potentielt øget risiko for atrieflimren ved indtag af især høje doser fiskeolietilskud. Patienter med forhøjede triglycerider bør desuden henvises til diætistvejledning. Opstart i kombinationsbehandling af statin og Gemfibrozil er forbundet med en øget risiko for muskelgener samt rhabdomyolyse og er en specialistopgave. Disse patienter bør følges i lipidklinik i mindst 12 måneder efter opstart og længere ved bivirkninger.

Hos personer uden kardiovaskulær sygdom i lav til moderat risiko (se SCORE2 i Kapitel 34: Forebyggelse af hjertesygdom), men med let til moderat isoleret triglycerid forhøjelse tilrådes tilbageholdenhed med lipidregulerende lægemidler.

28.5.5 Behandlingsmonitorering

Før behandlingsstart:

Måles lipidstatus, ALAT samt kreatininkinase (CK).

Hvis ALAT er < 3x ULN (Øvre normal grænse) og CK < 4x ULN (øvre normal grænse) kan behandlingen startes.

Der ikke grundlag for at anbefale rutinemæssig kontrol af levertal som følge af behandling med statiner, men levertal bør måles ved symptomer, eller ved tilstedeværelse af objektive fund tydende på leverpåvirkning (fx hepatomegali eller ikterus).

Ved forhøjet ALAT overvejes mulige årsager hertil, fx alkoholisk betinget leverpåvirkning, NAFLD (Non-alcoholic fatty liver disease) eller viral hepatitis. Anvis livsstilsændringer og vægttab hvis relevant samt evt. udredning med ultralyd mm.

Lavere tærskel for henvisning til ultralyd og/eller gastromedicinsk vurdering hos normalvægtige patienter, samt hvis ultralyd af lever er uden steatose.

Hvad hvis ALAT stiger signifikant under behandling (>3x ULN)  med lipidsænkende medikamenter?

• pauser den lipidsænkende behandling eller reducer dosis (afhængig af graden af symptomer/ALAT stigning) og gentag ALAT inden for 4 uger
• forsigtig re-introduktion af behandlingen (eller anden statin) kan overvejes, når ALAT er normaliseret (afhængig af graden af symptomer/biokemi)
• hvis ALAT forbliver høj efter seponering af lipidsænkende behandling eller ved fortsatte symptomer, må anden årsag overvejes, og patienten henvises til ultralydsskanning og evt. gastromedicinsk vurdering

Hvis CK > 4 x ULN(øvre normalgrænse), påbegyndes behandlingen normalt ikke. CK kontrolleres ved myalgi.

Hvad hvis CK stiger under behandling med lipidsænkende medikamenter?

Hvis CK >4 x ULN (øvre normalgrænse):

• hvis CK >10 x øvre reference-interval: pauser behandlingen, kontroller nyrefunktionen og monitorer CK efter 2 uger. Vær specielt opmærksom på rhabdomyolyse (muskelsmerter, manglende kræfter og mørkfarvet urin)
• hvis CK <10 x øvre reference-interval: ingen symptomer, fortsæt behandlingen, kontroller CK indenfor 2-4uger
• hvis CK <10 x øvre reference-interval: hvis symptomer, pauser statin og afvent normalisering af CK før genoptagelse med lavere statin dosis
• overvej om CK stigningen kan skyldes andet (f.eks fysisk aktivitet)
• overvej  tilstedeværelse af myopati hvis CK forbliver høj
• overvej kombinationsterapi eller andet medikament som årsag (mulig interaktion)

Patienter som er i øget risiko for at udvikle diabetes (ældre, patienter med metabolisk syndrom, højt body mass indeks eller tegn på insulin resistens) bør under højdosis statinbehandling have HbA1c kontrolleret regelmæssigt. 

28.6 Håndtering af patienter med mistænkt intolerans til statinbehandling

Klager over bivirkninger i forbindelse med statinbehandling er en udfordring i klinisk praksis. I placebokontrollerede studier er rapporterede bivirkninger hos statinbehandlede imidlertid sjældent hyppigere end hos placebo behandlede.

Risikoen for bivirkninger øges ved kombinationsbehandling mellem statiner og gemfibrozil og for nogle statiners (atorvastatin og simvastatin) vedkommende ved samtidig behandling med farmaka, der inhiberer CYP3A4 (for eksempel amiodaron, calcium-blokkere, visse antibiotika, svampemidler og immunosuppressiva eller via andre interaktionsmekanismer (se www.pro.medicin.dk / www.interaktionsdatabasen.dk)).

Der er ikke med sikkerhed klinisk betydende forskel mellem de enkelte statiner og deres bivirkningsprofil fraset ved interaktionsproblematikker (se www.pro.medicin.dk). Såfremt der er tidsmæssig sammenhæng mellem statinbehandling og gener, som forsvinder kort efter seponering af statin og recidiverer ved genoptagelse, taler det for en kausal sammenhæng.

I øvrigt ved mistænkt statinintolerans kan overvejes

• dosisreduktion af statin. Statiner med lang halveringstid (atorvastatin og rosuvastatin) kan forsøges givet i lav dosis (5-10mg) 1-3 x ugentligt
• forsøg et andet statin (2-3 statiner forsøges)
• såfremt statin slet ikke tolereres eller kun kan gives i en dosis, der giver utilstrækkelig effekt, kan der anvendes/suppleres med ezetimib samt evt. anionbytter. Hos enkelte kan PCSK9-hæmmer behandling være en mulighed.

28.7 Samarbejde mellem hospital og praksis

Der henvises til Appendix 28.1